「清純オトメ43」は、純粋無垢な少女たちの等身大の恋と葛藤を描く青春群像劇。43歳の独身男性・桜木圭介が、偶然出会った10代の少女たちとの交流を通じて、自分自身の過去や未来を見つめ直す物語。

桜木は、かつては優秀なサラリーマンだったが、失恋とリストラを機に自堕落な生活に陥っていた。そんな彼の前に、明るく無邪気な女子高生・美咲、控えめながらも芯の強い中学生・莉子、自由奔放な大学生・陽菜と出会う。年齢も価値観も違う彼女たちとの交流は、桜木にとって新たな刺激と戸惑いを与えていく。

美咲の純粋な笑顔に癒されながらも、年齢差ゆえの距離感に悩む桜木。莉子の成熟した雰囲気に惹かれつつも、保護者としての立場を意識せざるを得ない葛藤。陽菜の奔放さに振り回されながらも、彼女の前向きな生き方に刺激を受ける――。

時には過ちを犯し、時には優しく見守りながら、桜木は少女たちとの関係を通して「大人の責任」とは何かを模索していく。年齢を重ねた男と、これからの人生を歩み始める少女たち。互いに影響を与え合いながら、それぞれの「清純」と「成熟」が交錯する青春の一頁が今、紡がれていく。